游戏故事发生在Sanctuary，一个黑暗的魔幻世界。这个世界里的大多数居民不知道的是，二十多年前曾经涌现出一批英勇强大的英雄，从地下世界邪恶势力的手中拯救了Sanctuary世界。很多曾经直接面对地狱之师的勇士们，即便从战争中幸存下来，也都已经神智错乱。而其他大部分战士则选择埋葬这一段可怕的记忆，让思绪从恐惧中解脱。
在《暗黑破坏神3》中，玩家将重返Sanctuary，再次与各种各样的恶魔怪物展开殊死搏斗。玩家可以扮演五种职业中的一种，在探索Sanctuary 新旧领域的过程中，获得强大的物品，法术和技能，战胜无以计数的恶魔，保卫Sanctuary 世界免受滋生的恐怖力量的侵袭。
20年前，恶魔的领主们——暗黑破坏神，孟菲斯托和巴尔入侵了庇护所的世界，发动了一场邪恶的暴乱，妄图迫使人类的灵魂为它们邪恶的目的服务。对于那些当年和恶魔直接面对面作战的人们来说，那场战斗的记忆一直历历在目。当迪卡凯恩回到了崔斯特瑞姆大教堂的废墟去寻找那些新近苏醒的恶魔的线索时，一团火红的，象征着厄运征兆的物体从天空掉落到地面，而那块地方，正是暗黑破坏神曾经进入到这个世界的入口。
